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2024 年 5 月 29 日，爵士制药（Jazz Pharmaceuticals plc）宣布旗下的zanidatamab（泽尼达妥单抗，zw25）的生物制剂许可申请（BLA）已获得FDA优先审评资格，用于治疗先前接受过治疗的、不可切除的、局部晚期或转移性HER2阳性胆道癌（BTC）。根据《处方药使用者付费法案》（PDUFA），FDA预设的目标行动日期为 2024 年 11 月 29 日。爵士制药全球研发主管、执行副总裁Rob Iannone医学博士表示：“泽尼达妥单抗获得优先审评资格，凸显了局部晚期或转移性HER2阳性BTC患者迫切需要新的治疗方案，这是一种预后不良的恶性疾病。一旦获批，泽尼达妥单抗将成为首个专门针对这些患者的靶向HER2药物，我们期待有机会为BTC患者提供这种新的治疗方案。”

▲泽尼达妥单抗获得HER2阳性转移性胆道癌优先审评

获优先审评依据

此次获得优先审评基于2b期HERIZON-BTC-01试验（NCT04466891）队列 1 的发现。该试验评估了泽尼达妥单抗对既往接受过治疗的、不可切除的、局部晚期或转移性HER2阳性胆道癌患者（定义为原位杂交结果阳性且免疫组织化学评分为2+或3+）的疗效。

研究设计

HERIZON-BTC-01是一项开放标签、全球性2b期研究（NCT04466891），旨在评估zani在既往接受过含吉西他滨治疗的HER-2扩增、局部晚期不可切除或转移性BTC（胆囊癌[GBC]、肝内/肝外胆管癌[ICC/ECC]）患者中的作用（20mg/kg，IV，每2周一次）；排除了HER-2靶向治疗的经治患者。患者队列分配是基于肿瘤免疫组织化学（IHC）结果：队列1纳入了IHC 2+/3+（HER-2阳性）患者；队列2纳入IHC 0/1+患者。根据RECIST v1.1标准每 8 周评估肿瘤。主要终点为队列1中独立中心审查（ICR）确认的客观缓解率（cORR）。次要终点包括其它疗效和安全性结局。

▲研究设计

研究结果

在HER2阳性（2+/3+）的队列中，其中 51% 是胆囊癌，29% 肝内胆管癌，20% 肝外胆管癌。HERIZON-BTC-01 研究主要观察的是队列1 中患者的疗效和安全性数据。2023年ASCO会议上公布的结果显示，队列1中 68.4% 的患者出现了不同程度的肿瘤缩小，中位PFS为 5.5 个月。在中位随访 12.4 个月后，经影像学评估的客观缓解率（ORR）为41.3%，中位缓解持续时间（DoR）为 12.9 个月。

▲主要评估人群中有68.4%患者实现靶病灶缩小

▲HER2阳性BTC患者的PFS

安全性

泽尼达妥单抗具有可耐受和可控的安全性。最常见的不良反应（AE）包括腹泻和输液相关反应，这些反应大多为低级别、可逆且可通过支持性治疗进行控制。共有 2.3% 的患者出现治疗中断的不良反应。没有 4 级不良反应或与治疗相关的死亡。

该试验的长期结果（包括总体生存率和更新的DOR）将在 2024 年ASCO年会上公布。

相关背景

HER2与胆道癌

胆道癌（BTC）侵袭性强，易于发生肝脏侵犯和淋巴结及远处转移。大多数患者初诊时即为晚期，预后极差，5年生存率不足5%。既往晚期BTC的治疗以化疗为主，但化疗疗效仍不能满足临床需求，且一线治疗进展后后续治疗选择有限。随着精准医学的发展，BTC中多个驱动基因逐渐被发现。HER2过表达/扩增也是BTC中的重要靶点，其主要发生在胆囊癌（10%-19%）、肝外胆管癌（远端胆管癌 11%-14%，肝门部胆管癌 4%-25%），较少见于肝内胆管癌（4.8%）。HER2过表达与BTC患者不良预后相关，亦是疾病复发的独立预后因素。

泽尼达妥单抗（zanidatamab，zw25）

泽尼达妥单抗是一种具有新作用机制的靶向HER2在研双特异性抗体，可靶向HER2蛋白上两个不重复的抗原表位。泽尼达妥单抗可与HER2结合，阻断其信号传递、促进HER2从细胞表面移除，且已在几种HER2阳性癌症中显示出抗肿瘤活性，无论是单药治疗还是与化疗和其它药物联合使用。

美国食品药品监督管理局（FDA） 已授予泽尼达妥单抗在既往接受过治疗的、HER2基因扩增胆道癌（BTC）的突破性疗法认定，以及两个快速通道认定：一是难治性BTC的单药治疗；二是与标准化疗联合，用于胃食管腺癌（GEA）一线治疗。泽尼达妥单抗还获得了FDA的孤儿药资格认定，用于治疗BTC和GEA。此外，泽尼达妥单抗还获得了欧洲药品管理局（EMA）的孤儿药资格认定，用于治疗BTC和胃癌。泽尼达妥单抗还获得了中国药物审评中心（CDE）的突破性疗法认定，用于既往接受系统化疗失败的HER2阳性的局部晚期不可切除或转移性胆道癌（BTC）。更多有关泽尼达妥单抗的信息请回顾往期推文：泽尼达妥单抗拟纳入HER2高表达不可切除局部晚期或转移性胆道癌优先审评

▲泽尼达妥单抗在研情况

▲FDA授予泽尼达妥单抗胆道癌孤儿药资格认定

▲CDE授予泽尼达妥单抗胆道癌突破性治疗认定

参考文献：

[1]爵士制药官网.https://investor.jazzpharma.com/news-releases/news-release-details/zanidatamab-granted-priority-review-her2-positive-metastatic

[2]FDA Grants Priority Review to Zanidatamab for HER2+ Metastatic Biliary Tract Cancer.https://www.onclive.com/view/fda-grants-priority-review-to-zanidatamab-for-her2-metastatic-biliary-tract-cancer

[3]2023ASCO会议摘要.

[4]CDE官网.配资平台是什么